BPI-D0316是针对T790M突变的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。目前针对EGFR突变非小细胞肺癌的治疗，以第一代EGFR-TKI为主，但是患者在接受第一代EGFR-TKI治疗一定时间后往往会产生耐药突变，其中T790M突变占60%以上。研究表明，针对T790M突变的第三代EGFR-TKI能够显著改善患者的生存质量，提高患者的总生存期。

方案号

IBIO-102

方案名称

D-0316在EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的II期临床试验

版本号/日期

第3.0版/2019年10月14日

申办者

益方生物科技（上海）有限公司

试验分期

II期

适应症

既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

试验目的   

主要目的：

观察口服D-0316在既往临床使用一代或二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。

次要目的：

评估口服D-0316在既往临床使用一代或二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性。                       

探索颅内客观缓解率（iORR）和颅内无进展生存期（iPFS）。

评价口服D-0316后药物的群体药动学特征（PopPK），并探索药物暴露与疗效、安全性的关系。

试验设计

本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究，评估研究药物在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

计划选择约50个研究中心进行临床试验。签署知情同意书的患者经过入选/排除标准的筛选后，合格的患者将先接受一个周期的75mg QD D-0316治疗。若第一周期内未发生CTCAE 4.03≥2级的血小板降低或头痛，则升高剂量至100mg用药直至疾病进展（RECIST 1.1）、满足退出标准或研究终止标准；若第一周期内受试者发生血小板降低或头痛达到CTCAE 4.03≥2级，则维持75mg QD用药直至疾病进展（RECIST 1.1）、满足退出标准或研究终止标准。每日一次，每个周期为21天。根据RECIST v1.1标准，基线时进行肿瘤评估，首次用药后每6周进行一次肿瘤评估。

当2.1版方案正式实施时，将终止方案（版本：1.1，日期：2019年1月2日）规定的50mg QD剂量组的入组。已入组的受试者，将继续服用50mg QD至疾病进展（RECIST 1.1）。

本研究主要终点是独立疗效评估委员会评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点是独立疗效评估委员会评估的客观缓解持续时间(DOR)、无进展生存期（PFS）、颅内客观缓解率（iORR）和颅内无进展生存期（iPFS），以及总生存期（OS）、HRQoL相对于基线的变化（FACT-L第4版和FACT-LCS第4版）和安全性。

本研究将在至少100例受试者中进行稀疏采血，该采血基于受试者自愿的原则，并在签署PopPK知情同意书后进行，血样用于检测D-0316及其代谢物的浓度，进行PopPK分析。

病例总数。

75→100mg剂量组（2.1版方案）：286例受试者

50mg剂量组（1.1版方案）：最多208例受试者

研究单位

约50个中心

入选标准

1. 自愿签署书面知情同意书，能够理解和遵守试验方案要求。

2. 年龄≥18周岁。

3. 组织或细胞病理学确诊的局部晚期（AJCC第8版IIIB期和IIIC期）或转移性非小细胞肺癌（AJCC第8版IV期），且不适合根治性手术或放疗。

4. 在既往使用一代或二代EGFR-TKI（例如：吉非替尼、厄洛替尼等）治疗期间或治疗后，影像学确认出现疾病进展。

5. 获取末次EGFR-TKI治疗疾病进展后的组织，经中心实验室检测EGFR T790M突变的患者。

6. ECOG评分0~1分。

7. 预计生存期不少于12周。

8. 根据RECIST 1.1，经影像学诊断筛选期存在至少一个未接受放疗治疗的可测量病灶。

9. 自愿同意整个研究期间及末次给药后6周内采用常规足够有效的避孕措施【对于女性：1.口服、注射避孕药或植入激素避孕法；2.宫内节育器或宫内节育系统；3.屏障避孕法：有杀精作用的避孕套或阻塞帽（隔膜或宫颈/穹隆帽）。对于男性：1.有杀精作用的避孕套；2.手术绝育（如：双侧睾丸切除、双侧输精管切除）】；绝经前有生育可能的（满足下述条件认为有绝经前生育可能：1.未行双侧输卵管结扎、子宫切除、双侧卵巢切除；2.末次月经至筛选时＜2年）女性患者需排除妊娠（即妊娠试验阴性）；且处于非哺乳期。

排除标准

1. 合并其他恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、甲状腺乳头状癌除外）。

2. 研究药物治疗前10天内使用了第一代或者第二代EGFR-TKI治疗（例如：吉非替尼、厄洛替尼）；曾使用第3代EGFR-TKI（如AZD9291、艾维替尼和艾氟替尼等）。

3. 在首次给药之前4周内进行了化疗或免疫治疗；在首次给药前2周内接受了放射治疗。既往接受过二线及以上系统性化疗或免疫治疗。

4. 研究药物治疗前28天内接受过外科手术者，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外；或在研究期间计划进行大手术的患者。

5. 筛选前2周内出现症状或体征明显恶化（如筛选前2周内出现大量胸水，控制胸水后可考虑筛选），研究者判断不适合参加试验。

6. 既往治疗后的毒性反应未恢复，试验药物给药前根据CTCAE v4.03判断为2级或2级以上，其中脱发除外。

7. 存在脊髓压迫，有症状或入组前4周需要类固醇治疗的不稳定脑转移。脑转移无症状或经治疗后稳定4周以上且不需要类固醇治疗的患者可以入组。脑膜转移瘤患者不予入组。

8. 任何临床证据表明患有重度或未控制的疾病，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响患者对研究方案依从性的情况，例如经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（SBP>160mmHg或DBP>100mmHg）、活动性易出血体质患者、活动性感染患者（如乙型肝炎、丙型肝炎、HIV-1/2抗体阳性、梅毒螺旋体抗体阳性（滴度检测结果为阴性者除外））。活动性乙型肝炎定义乙肝核心抗体(HBcAb)或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA ≥ 2000 IU/ml（相当于10⁴拷贝/ml）。活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测下限。

9. 在静息状态下，筛选期心电图校正的QT间期（QTcF）结果异常者，每次至少间隔4小时，复测2次，3次心电图检查的平均QTcF：男性≥450 msec ，女性≥470 msec。

10. 各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、III度传导阻滞、II度传导阻滞、PR间期>250msec。

11. 存在增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合症、家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死；试验药物首次给药前1周正在使用或研究期间需要合并使用已知或可能诱导QT间期延长和/或尖端扭转型室性心动过速风险的药物；超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）≤50%或其它研究者判断有临床意义的异常。

12. 严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘、肺栓塞等。

13. 任何影响患者吞服药物或口服吸收障碍的情况，例如：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、难治性恶心或呕吐症状等。

14. 出现以下任何一项实验室指标异常：

● 绝对中性粒细胞计数（ANC）＜1.5×10⁹/L；

● 血小板计数（PLT）＜100×10⁹/L；

● 血红蛋白（Hb）＜90g/L；

● 丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5倍正常值上限（ULN），或肝转移时ALT或AST＞5倍ULN；

● 总胆红素＞1.5倍ULN，或肝转移时＞3倍ULN；

● 血清肌肝（SCr）＞1.5倍ULN或肌酐清除率＜50ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）。

15. 对研究药物及其制剂的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。

16. 试验药物首次给药前1周内正在使用或研究期间需要使用CYP3A4、CYP3A5、CYP 2D6和CYP 2C8强抑制剂或诱导剂。

17. 最近一次参加其他药物或医疗器械的临床试验，首次给药前末次治疗少于4周，或计划在本研究期间参与任何其他临床试验。

18. 由研究者判断的不适合进入本研究的其他情况。

伏罗尼布（CM082）是我国自主研发拥有全球自主知识产权的口服的小分子、多靶点（抑制VEGFR/PDGFR）新药，对新生血管有很强的抑制作用，且相对于同类药物有较好的安全性。

该药物的临床研究已获国家食品药品监督管理总局批准（批件号：2014L02603）。经过武汉大学人民医院伦理委员会批准，保证临床研究的科学性，符合医学伦理性。这项研究拟面向全国招募28-40名患者纳入临床试验，武汉大学人民医院眼科中心沈吟教授为主要研究者。

参加本项研究的主要条件：

(1) 年龄≥50周岁的受试者；

(2)经眼科检查确诊wAMD，同时荧光素血管照影（FA）和光学相干断层扫描成像术（OCT）证明有继发于AMD的活动性脉络膜新生血管形成（CNV），试验眼必须同时具有以下病变特征：

• 黄斑下或近黄斑区损伤总面积<12 视盘面积；

• CNV有明确的渗出或活动性出血。

(2)既往未接受过抗VEGF类药物（如：雷珠单抗, 贝伐单抗 或 阿柏西普等）治疗，或筛选前任何一只眼或全身接受过抗VEGF类药物治疗的停药时间至少为5个药物半衰期；

(2)能理解并自愿签署知情同意书，遵从研究方案，能接受所有研究观察及检查。

BPI-16350是贝达自主研发的抗肿瘤新药，是具有全新结构的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 和CDK6抑制剂。BPI-16350针对的靶点为CDK4/6，CDK4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S期)转变。BPI-16350能特异性地和CDK4/6结合而抑制其激酶活性，抑制癌细胞增殖、转移等相关的信号传导，将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

试验目的：评估BPI-16350在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，初步评估BPI-16350在晚期实体瘤患者中的疗效。

试验分类：安全性和有耐受性                                             试验分期：I 期

设计类型：(1) 剂量递增研究：采用“3+3”的试验设计       (2)  扩大入组研究

随机化：非随机化                          盲法：开放                   试验范围：国内试验

入组人数： 

(1) 剂量递增研究：约入18-54例患者。

(2) 扩大入组研究：每个剂量组约入组12例患者。

入选标准：

(1) 组织学或细胞学确诊为晚期实体瘤患者，现有的标准治疗方案无法获益，且不适合进行以治愈为目的的手术切除或放射治疗；

(2) 有RECIST V.1.1 定义的可测量病灶，既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶；

(3) 年龄≥18且≤70岁；

(4) 预期生存≥12周；

(5) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1；

(6) 有足够器官功能，必须满足以下标准：

血液：中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5×109/L（1500/mm³），血小板 ≥100×109/L，血红蛋白≥9 g/dL（90g/L）（筛查前 14 天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子）；

凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限（ULN）；

肝脏：若无明确的肝转移，血清总胆红素≤1.5 ULN，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤3.0 ULN；若有肝转移，AST和ALT ≤5.0 ULN，总胆红素≤ 3.0 ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤ 3.0 ULN；

肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥60ml/min（根据Cockcroft and Gault公式）；

(7) 既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE 版本4.03 ≤1 级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；

(8) 对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取医学认可的避孕措施；

(9) 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。

排除标准：

(1) 接受研究药物前28天内（对于骨髓抑制药物或治疗）或14天内（对于非骨髓抑制药物或治疗）曾接受其他抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗和试验性治疗）；

(2) 既往接受过其他CDK4/6抑制剂的治疗，如Abemaciclib（VERZENIO™，LY2835219）、Palbociclib（IBRANCE®，PD0332991）、Ribociclib（KISQALI^® ，LEE-011）、吡罗西尼（Birociclib，XZP-3287）、SHR-6390、Trilaciclib和G1T-38等；

(3) 符合下列任一心脏标准：无法解释或心血管原因导致的先兆晕厥或晕厥、室性心动过速、心室纤颤或心脏骤停。校正QT间期延长【在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec）】。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec；

(4) 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染（例如活动性乙型肝炎（HBV），丙型肝炎（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和梅毒阳性，入选时不要求对其他活动性感染进行筛查）；

(5) 接受过自体或同种异体器官或干细胞移植手术；在首次用药前4周内进行过大手术或严重外伤的患者；

(6) 在进入研究之前的7 天内患者接受过以下治疗：已知是中效或强效的CYP3A抑制剂或诱导剂，以及主要通过CYP2C19 代谢的药物；或食用过西柚和西柚汁；

(7) 研究治疗首次给药前1周内接受中草药抗肿瘤治疗的患者；

(8) 有原发CNS恶性肿瘤。经局部治疗失败的CNS转移患者。对于无症状脑转移、或临床症状稳定且无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗≥28天的患者可以入组；

(9) 过去5年内曾患有其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；

(10) 首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

(11) 已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向；

(12) 任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括难以控制的恶心呕吐、慢性胃肠道疾病，胃肠道切除或手术史等；

(13) 已知对研究药物或任一辅料严重过敏；

(14) 存在滥用药物以及医学、心理学或社会条件可能干扰参与研究或对研究结果评估产生影响的患者；

(15) 任何不稳定的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE 2级的临床严重感染、药物无法控制的高血压、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、严重的肝肾或代谢性疾病等）；

(16) 任何不稳定的或可能危及患者安全性及其对研究的依从性的状况；

(17) 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

BPI-23314是贝达自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子化合物，是一种具有全新结构的强效、高选择性溴结构域和末端外结构域（Bromodomain and extra-terminal domain, BET）口服小分子抑制剂。BPI-23314能通过特异性抑制BET家族蛋白的功能，调控癌症相关基因的转录表达，进而影响细胞生长、增殖、凋亡等多个生理过程，最终达到抑制肿瘤生长的目标。

试验目的

主要目的：评估BPI-23314片在复发/难治性急性髓系白血病患者的安全性和耐受性；探索最大耐受剂量(MTD)，确定2期研究推荐剂量（RP2D）。 

次要目的：评价BPI-23314片的药代动力学特征；评估BPI-23314片的初步疗效。

试验分类：安全性和耐受性

试验分期：I期

设计类型：（1）剂量递增研究：采用“3+3”的试验设计 （2）扩大入组研究

随机化：非随机化

盲法：开放

试验范围：国内试验

入组人数：36人

入选标准：

1.根据世界卫生组织（WHO）标准确诊的急性髓系白血病的复发/难治患者，符合以下任一条件： i. 12个月以内复发； ii. 经标准方案诱导两个疗程后未获完全缓解的难治性AML患者；

2.年龄为18-70岁（含边界年龄），性别不限；

3.预期生存≥12周；

4.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1；

5.血常规：正常情况下，白细胞计数（WBC）≤20×10^9/L；或者患者在使用羟基脲或阿糖胞苷前白细胞计数（WBC）＞20×10^9/L，使用一段时间并停药3天后，检测白细胞计数（WBC）≤20×10^9/L；

6.凝血功能：凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限（ULN）；

7.肝脏：若无明确的肝转移，血清总胆红素≤1.5 ULN，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5 ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤ 3.0 ULN；

8.肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥60ml/min；

9.既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE 版本4.03 ≤1 级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；

10.对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取医学认可的避孕措施；

11.受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓检查，和在治疗后接受骨髓检查；

12.自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。

排除标准：

1.既往接受过其他BRD4或BET抑制剂的治疗；

2.早幼粒细胞白血病患者；

3.既往接受过骨髓抑制性化疗（除阿糖胞苷和羟基脲外）、小分子药物治疗的，其终止治疗时间距离首次用药少于4周或5个半衰期内（取时间长者）；

4.既往接受过生物治疗和/或免疫治疗，其终止治疗时间距离首次用药少于8周或5个半衰期内（取时间长者）；

5.首次用药前1周内接受中草药抗肿瘤治疗的患者；

6.过去5年内曾患有其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；

7.肿瘤累及中枢神经系统和累及睾丸；

8.首次用药前3个月内接受过自体干细胞移植手术；

9.接受过异体器官或干细胞移植手术；

10.首次用药前4周内进行过大手术或严重外伤的患者；

11.首次用药前6个月内发生动/静脉血栓事件；

12.已知存在的家族性和/或获得性血栓倾向，如存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向；

13.重要器官有出血倾向或活动性出血者；

14.任何严重的和/或未能控制的系统性疾病；

15.无法解释或心血管原因导致的先兆晕厥或晕厥、室性心动过速、心室纤颤或心脏骤停；

16.校正QT间期延长【在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec）】；

17.各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常；

18.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，活动性HBV感染，HCV感染；

19.任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况；

20.首次给药前7 天内患者接受过以下治疗：已知是CYP1A2强效抑制剂或诱导剂；

21.研究期间不能中断使用CYP2C9 底物；

22.首次给药前7天内患者接受过需经OATP1B1转运体转运的药物；

23.存在滥用药物以及医学、心理学或社会条件可能干扰参与研究或对研究结果评估产生影响的患者；

24.已知对研究药物或任一辅料严重过敏；

25.任何不稳定的或可能危及患者安全性及其对研究的依从性的状况；

26.研究者认为不适合参加本试验的其他情况。